血友病基因治疗研究进展论文

1血管内皮移行通道形成1．1分子基质金属蛋白酶Matrix Metalloproteinases，MMP家族在肿瘤侵袭转移和血管生成的作用倍受关注。在血管生成中它最主要的功能是降解基质，为内皮细胞的移行创造必要条件。当然MMPs在血管生成中的作用是多样性的，除降解基质外还能促进VEGF、FGF-2等生长因子的合成 与释放，动员与募集内皮祖细胞(Endothelial progenitorcell，EPC)等。1．1．1 MMp9^n俨9是肿瘤血管生成中的核心k／IMP，它的水解酶活性裂解内皮基底膜(BCM)成分(包括原位或降解胶原蛋白)。此外^偶厦P．9还能促进多种细胞因子和趋化因子的生成，释放多种血管生长因子比如VEGF、R*2等。多个MMP-9基因敲出模型已经明确表明MMP-9和血管生成的重要联系。1．1．2 MMP-14由于MMP一14缺陷小鼠初生死亡率极高，因此MMP．14在肿瘤血管生成中的作用的体内证据很少。有一些实验组提供了MMP·14促进肿瘤血管生成的体内证据。他们发现过表达MMP-14的肿瘤血管生成加强，当然这是VEGF依赖的。体外机制分析认为MMP_14促肿瘤血管生成涉及MMP-14介导的Src酪氨酸激酶活化和VEGF的释放．另外有报道显示MMP-14促肿瘤血管生成涉及Semaphor-in4D的释放，抗MMP一14的单抗能够降低肿瘤血管生成，延缓肿瘤迁移侵袭。1．1．3其他MMP-1与外调蛋白(epiregulin)、MMP-2、COX-2协同作用有促肿瘤血管生成作用。MMP一2的作用就显得有些复杂了，有实验报道其促肿瘤血管生成，而有报道却又提出其无作用，MMP-2和MMP-9的协同作用已见报道。MMP一3、MMP-7、MMP一8、MMP-19的作用都存在矛盾。它们可能促肿瘤血管生成，抑制血管生成，也可能无作用，甚至两种作用兼具。MMP-12抑制肿瘤血管生成涉及到血管生成抑制因子(Angiostatin)的作用。1．2细胞肿瘤细胞是MMPs的重要来源，在肿瘤发展过程中，肿瘤细胞自身能够分泌大量的MMPs。最初的研究发现认为肿瘤来源的MMP对肿瘤的血管生成和转移有重要意义，然而近年来的研究表明肿瘤来源的MMP在肿瘤血管生成中的作用有限，而其更主要的作用是促进肿瘤的转移和侵袭。在乳腺癌、胰岛细胞癌模型中甚至发现肿瘤细胞本身并不合成MMP-9。由此看来肿瘤细胞对内皮迁移通道形成的作用颇受争议。1．2．2 肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和Tie2表达单核细胞(TEM)肿瘤组织内的单核巨噬细胞系统被认为是肿瘤进展和血管形成的主要媒介。肿瘤组织分泌大量CCL2对TAM／TEM产生强大的吸引力。募集的TAM／TEM能够产生多种MMP，包括MMP-I、2、3、7、9、10、12、13、14和19，这些基质酶都具有潜在基质降解活性。不同于肿瘤局部的中性粒细胞，单核巨噬细胞系统MMP的分泌需要特定因子的激活，包括与内皮细胞的相互作用等。TAM是最受关注的内皮细胞移行通道形成的辅助细胞之一。1．2．3 内皮细胞(EC)研究表明肿瘤中的新生血管自身也是MMPs的主要来源之一。在静息状态下，内皮细胞相对缺乏MMPs的表达。然而在肿瘤微环境刺激下迅速增殖并活化的内皮细胞产生大量的MMP-1、MMP-9和MMPl4。在复杂的肿瘤微环境中内皮细胞MMPs的表达严格局限在血管生成开始到血管腔形成完毕这短暂时相。1．2．4肿瘤相关成纤维细胞(TAF)肿瘤相关成纤维细胞在肿瘤进展以及血管生成机制中的重要性日渐凸显。TAF来源的MMPs在肿瘤血管生成中的作用也在积极研究。肿瘤细胞诱导TAF表达多种MMP，包括MMP一9。成纤维细胞来源的MMP-1、MMP-7

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